淺表型膀胱癌的生物治療有哪些？

膀胱腫瘤是我國最常見的泌尿系腫瘤，其發(fā)病率逐年增高，其中淺表型膀胱癌占70%左右，治療的方法主要是通過手術(shù)切除，但復(fù)發(fā)率仍然很高，5年內(nèi)約有60%復(fù)發(fā)，而15年復(fù)發(fā)率更是達(dá)到了88%，其中10-30%的復(fù)發(fā)腫瘤進(jìn)展為浸潤型，需將膀胱全切除，危害極大。因此膀胱癌的術(shù)后輔助治療成為治療的關(guān)鍵，也是研究的熱點(diǎn)。膀胱癌的輔助治療主要包括兩方面：化療和生物治療?；熕幬锿荒芫徑饽[瘤的復(fù)發(fā)，對腫瘤的演進(jìn)作用不大，而生物治療在動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中顯示了巨大的潛力，成為抑制腫瘤演進(jìn)的唯一希望，受到大家的關(guān)注。生物治療包括外源性免疫刺激、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗、單克隆抗體、基因治療等許多方面。本文對淺表型膀胱癌的生物治療進(jìn)行綜述。

1外源性免疫刺激治療

BCG是一種減毒分支桿菌，是治療多種形式的淺表性膀胱癌的首選，也是唯一一個被PDA批準(zhǔn)的可以膀胱腔內(nèi)灌注治療原位癌的生物制劑，已成為免疫治療的金標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)BCG免疫治療可引起一種局部的炎癥反應(yīng)，通過激活Thl細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并促進(jìn)這些細(xì)胞在腫瘤部位聚集，Thl細(xì)胞分泌IL一1和干擾素使細(xì)胞毒性，n淋巴細(xì)胞和淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞活化。巨噬細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子a也有直接的殺傷作用，可抑制血管的增生和腫瘤細(xì)胞的增殖。BCG還可通過MHC分子和ICAM一1的誘導(dǎo)作用改變腫瘤細(xì)胞的表現(xiàn)型，通過T細(xì)胞、B細(xì)胞、LAK細(xì)胞、細(xì)胞因子的相互作用達(dá)到殺傷腫瘤的目的。

BCG雖然是迄今為止最有效的生物制劑之一，但仍有3O%一45%的病人對腔內(nèi)BCG灌注治療無反應(yīng)。而且BCG灌注所致的膀胱局部與全身并發(fā)癥如尿急、尿頻、尿痛等比較常見，也使BCG的應(yīng)用受到一定的限制。因此許多BCG的衍生物被用于臨床，如卡提素(卡介苗菌體的熱酚乙醇提取物)、卡介苗細(xì)胞壁骨架(BCG—CwS)、卡介苗多糖核酸等，這些衍生物都或多或少的保留了BCG的功能，減少了副作用，但療效也相應(yīng)下降。也有學(xué)者用細(xì)胞因子與BCG合用、用基因工程方法重組BCG疫苗，這些都為BCG的治療開辟了嶄新的道路。YoungSL等用恥垢分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmatis)作為疫苗免疫小鼠，發(fā)現(xiàn)機(jī)體對野生恥垢分枝桿菌免疫反應(yīng)比BEG高，小鼠腫瘤復(fù)發(fā)時間延長10%左右，而用TNFa基因修飾的恥垢分枝桿菌其無瘤時間延長70%，可引起CD3淋巴細(xì)胞的聚集，通過NK細(xì)胞而不是T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。除了卡介苗還有很多非人源性的細(xì)菌、動物細(xì)胞提取物進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)，包括鑰孑L戚血藍(lán)素(Keyholelimpethemoeyanin)、深紅諾卡氏菌細(xì)胞壁骨架(Rubratin)、短小棒狀桿菌(Corynebaeteriumparvum)、草分枝桿菌細(xì)胞壁(Myeobacterialcellwal1)等。這些物質(zhì)在動物試驗(yàn)和臨床研究中都顯示了自己的優(yōu)勢，如較強(qiáng)的免疫源性和較少的副作用、病人的耐受性強(qiáng)等。其中鑰孑L戚血藍(lán)素(一種軟體動物的呼吸色素蛋白)有很強(qiáng)的抗原性，F(xiàn)lammJ等對161例膀胱癌病人進(jìn)行的鑰孑L戚血藍(lán)素(KLH)和環(huán)氧甘醚臨床對照試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，兩者在防止腫瘤的復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)間隔時間等方面都沒有明顯的差異，但KLH的副作用明顯減少，應(yīng)用前景比較樂觀。

2細(xì)胞因子

細(xì)胞因子及其受體在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞的增殖和分化過程中起著重要作用，在腫瘤的發(fā)展演進(jìn)過程中，各種細(xì)胞因子相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡，并使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。許多細(xì)胞因子在腫瘤治療的臨床研究中顯示了良好的前景，干擾素、白介素(IL)一2、腫瘤壞死因子已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于腫瘤的臨床治療。同時，研究發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)BCG灌注治療必須激活I(lǐng)FN—α、IFN—γ、IL一2和IL—l2、轉(zhuǎn)化生長因子等細(xì)胞因子才能達(dá)到抗腫瘤的目的，提示這些細(xì)胞因子在膀胱腫瘤的治療中有很重要的作用。但是由于靜脈應(yīng)用大劑量的細(xì)胞因子有比較嚴(yán)重的毒副作用。它們多被直接用來膀胱腔內(nèi)灌注，以達(dá)到有效局部濃度，減少并發(fā)癥。應(yīng)用于淺表型膀胱癌臨床研究的細(xì)胞因子有IFN—α、IFN一γ、IL一2和IL—l2、IL—l8、轉(zhuǎn)化生長因子等。其中IFN—α2b相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果最多。IFN—α2b可直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和血管生成，增加NK細(xì)胞的溶解潛能并增強(qiáng)MHc類分子在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，有較強(qiáng)的腫瘤殺傷作用。PapatsorisAG等在52例淺表膀胱癌術(shù)后單用IFN—α2b腔內(nèi)灌注獲得了較好的效果，隨訪21個月腫瘤復(fù)發(fā)率為28.3%，復(fù)發(fā)間隔時間為l7.4月，和鹽酸米托蒽醌相比無明顯差別，而且副作用小，病人的耐受性好。而O’DonnellMA等用IL—l2治療小鼠膀胱腫瘤發(fā)現(xiàn)IL—l2對轉(zhuǎn)移、原位和皮下種植的鼠源性膀胱癌都有很強(qiáng)的殺傷作用，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)IL—l2是通過提高體內(nèi)的γ干擾素而發(fā)揮作用的，其本身殺傷腫瘤的作用比較小。這些臨床研究由于病人的入選條件、樣本大小、隨訪時間等均不同，結(jié)果差異比較大，實(shí)際上各種研究中細(xì)胞因子輔助治療腫瘤的安全性、效率、復(fù)發(fā)率和腫瘤本身的大小、進(jìn)程有關(guān)。應(yīng)用細(xì)胞因子的生物治療有一個缺點(diǎn)：細(xì)胞因子大都是通過細(xì)菌合成的重組體，缺乏轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)機(jī)制，常導(dǎo)致細(xì)胞因子作用效率不穩(wěn)定，且易被機(jī)體清除。因此需要很高的劑量且需多次灌注，使細(xì)胞因子免疫治療的成本很高。另外，由于BCG治療明顯優(yōu)于細(xì)胞因子的治療，因此細(xì)胞因子多被用來和BCG合用，以減少BCG治療的并發(fā)癥，改善其治療的效率。

3腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過各種方式將腫瘤抗原接種到腫瘤病人體內(nèi)以獲得主動免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗腫瘤的作用。因?yàn)榘┌Y細(xì)胞通常缺少免疫源性的抗原，而且它們的細(xì)胞膜上的MHC分子的表達(dá)通常被下調(diào)，因此不容易激活免疫系統(tǒng)，用腫瘤抗原免疫病人可以防止這種免疫逃逸的發(fā)生。臨床上腫瘤疫苗成功的關(guān)鍵是獲得特異性的抗原并且使這些抗原在體內(nèi)產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。合適的抗原是產(chǎn)生抗體所必須的，這些抗原可以是腫瘤細(xì)胞的表面蛋白、糖蛋白、多肽，也可以是細(xì)胞內(nèi)部的特異性物質(zhì)如熱休克蛋白等。膀胱腫瘤就有很多這種的抗原：膀胱腫瘤抗原(Bladdertumorantigen，BTA)、細(xì)胞核基質(zhì)蛋白(Nuclearmatrixprotein，NMP22)、細(xì)胞粘附分子(Eadherins)、癌癥一睪丸抗原(Cancer—tesfisantigen，CTAS)、突變的P53抗原等，這些抗原在膀胱癌生物治療中都是有效的。其中癌癥一睪丸抗原在多種腫瘤組織中表達(dá)，而在睪丸、卵巢和胎盤除外的正常組織中無表達(dá)。它包括很多蛋白：MAGE、BAGE和GAGE家族以及SSX一2、SCP—l、LAGE—l和NY—ESO—l等，這是目前鑒定的腫瘤抗原中最多的一類，它們在膀胱癌細(xì)胞表面都有表達(dá)。

腫瘤抗原的研究是腫瘤疫苗發(fā)展的重要理論基礎(chǔ)，但腫瘤疫苗本身還有很多的形式。自體或異體同源的腫瘤細(xì)胞疫苗是腫瘤疫苗最初的應(yīng)用形式，通過將自體或異體的腫瘤細(xì)胞分離、滅活后免疫機(jī)體可以獲得對這種腫瘤的主動特異性免疫，這種方法不需要獲得特異性的抗原，原理比較簡單，但腫瘤細(xì)胞疫苗制備成本較高，且腫瘤細(xì)胞的獲得比較困難，而且腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號常常不能有效活化T細(xì)胞。因此人們開始探討將某些基因如：MHC基因、B7分子、細(xì)胞因子、粘附分子等導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)成為基因工程疫苗，以降低腫瘤細(xì)胞致瘤性，增強(qiáng)其免疫原性。除了上面所介紹的幾種疫苗，還有很多形式的腫瘤疫苗如融合疫苗、病毒疫苗、抗獨(dú)特型疫苗等。這些腫瘤疫苗已經(jīng)在包括膀胱癌在內(nèi)的許多腫瘤研究中廣泛應(yīng)用，并在黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌等實(shí)體腫瘤上獲得了成功，結(jié)果令人鼓舞，現(xiàn)在限制膀胱腫瘤疫苗發(fā)展的最大的瓶頸是沒有獲得高特異性的腫瘤靶點(diǎn)，如果能在這個問題上有所突破，結(jié)合現(xiàn)在的技術(shù)手段，將會在膀胱癌治療上取得重大的進(jìn)步。

4單克隆抗體

單克隆抗體作為一種可以特異性和腫瘤結(jié)合的生物大分子被寄予厚望，它可以識別腫瘤細(xì)胞表面的特異性的抗原，自身或者攜帶藥物、同位素、毒素到達(dá)腫瘤部位，達(dá)到殺傷腫瘤的作用。一個比較成功的例子是賀賽汀(Trastuzumab)，在乳腺癌的HER2/neu擴(kuò)增的病例中有很好的療效u，已經(jīng)在臨床開始應(yīng)用，由于膀胱癌中的HER2/neu也有擴(kuò)增，因此Trastuzumab也被用于膀胱癌的治療，但后來發(fā)現(xiàn)Trastuzumab只是對有HER2/neu蛋白增殖的腫瘤起作用，而膀胱癌中其增殖的只有5%左右，因此其治療范圍比較局限。另一個臨床試驗(yàn)研究是用MUC1粘蛋白抗體單克隆抗體C595攜帶放射性同位素Cu一67，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80%(12/15)的膀胱癌病人腫瘤組織有同位素的聚集，腫瘤組織和正常組織的吸收比為14.6：1。另一種C595和99Tc結(jié)合的抗體復(fù)合物也有比較好的作用。這兩個實(shí)驗(yàn)提示可通過單克隆抗體介導(dǎo)使腫瘤局部的藥物聚集并延長藥物停留時間。雖然單克隆抗體本身有抗腫瘤作用，但活性很弱，將抗體和藥物酶等通過化學(xué)的方法藕聯(lián)在一起又常導(dǎo)致藥物和抗體的活性喪失，應(yīng)用雙克隆抗體(Bispecifieantibody，BsAb)是解決這個問題的一個很好的策略。李香云等用抗人膀胱癌抗體和抗VEGF抗體結(jié)合產(chǎn)生抗兩種抗原的雙功能基因抗體，和膀胱癌標(biāo)本的結(jié)合率可以達(dá)到86.7%(78/90)，將其注射皮下種植膀胱癌的裸鼠模型可以使移植瘤的體積減小，且移植瘤的血管密度和數(shù)量均低于對照組，臨床試驗(yàn)證實(shí)抗人膀胱癌雙功能抗體能引起體內(nèi)抗腫瘤的抗體增加，NK細(xì)胞活化，細(xì)胞因子聚集。

5基因治療

腫瘤是一種基因性疾病已經(jīng)為大家所接受，腫瘤的發(fā)生常常伴隨著抑癌基因的失活或/和原癌基因的激活。正常細(xì)胞要成為有侵襲力的腫瘤細(xì)胞需要具備抗凋亡、無限增殖等能力。因此從基因入手治療腫瘤是人們的最終希望。隨著許多靶基因的發(fā)現(xiàn)和載體研究的進(jìn)展，基因治療已經(jīng)在體外和動物試驗(yàn)取得了很多理想的結(jié)果，正逐步走向臨床。基因治療的目的基因雖然可以特異性的結(jié)合腫瘤細(xì)胞并且比較持續(xù)的表達(dá)所要的蛋白，但現(xiàn)在應(yīng)用的載體沒有穿透力，不能結(jié)合深層的腫瘤細(xì)胞。除了常用的腺病毒載體、痘苗病毒和金絲雀痘病毒及腺相關(guān)病毒、蔓病毒等也可成為很好的替代品。此外一些非病毒載體也有一定的作用，研究發(fā)現(xiàn)用脂質(zhì)體攜帶編碼細(xì)胞因子的DNA或者通過聚乙稀亞胺攜帶編碼P53的DNA轉(zhuǎn)染大鼠模型的原位膀胱腫瘤時，其轉(zhuǎn)染的效率比較高。

6結(jié)論

生物治療在許多腫瘤中取得了成功，同樣生物治療也有可能成為淺表型膀胱癌的最好的輔助治療手段，成為手術(shù)、化療、放療之后的又一有力武器，除了上面的幾種方法生物治療，還包括：免疫毒素、生物分子、酪氨酸激酶調(diào)節(jié)劑、T細(xì)胞激活物、生物化療等。這些新的方法和手段都為我們更好的控制淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)和浸潤提供了廣泛的研究方向。雖然現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)結(jié)果還沒有達(dá)到臨床應(yīng)用的要求，但相信隨著分子生物學(xué)基礎(chǔ)和技術(shù)的進(jìn)展，生物治療將成為未來膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)療法。

以上是專家為我們介紹的淺表型膀胱癌的生物治療。專家提示：如果您的身體健康出現(xiàn)了疾病的癥狀，您可以針對自己的癥狀選擇合適的治療，不過千萬不要耽誤診斷，千萬不要讓自己的生命毀在猶豫中，您應(yīng)及時去正規(guī)醫(yī)院就醫(yī)，以免延誤病情，造成嚴(yán)重的后果。如果還有其它問題，請咨詢我們的的在線專家或者打電話進(jìn)行咨詢。相信奇跡的發(fā)生，祝您健康幸福，開心快樂!

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