多發(fā)性骨髓瘤診治中一些問(wèn)題的思考
近些年,多發(fā)性骨髓瘤(以下簡(jiǎn)稱(chēng)骨髓瘤,或MM)已經(jīng)上升為發(fā)病率僅次于淋巴瘤的居第二位的血液惡性腫瘤。然而,由于萬(wàn)珂、雷那度胺和沙利度胺等新的腫瘤靶向藥物的應(yīng)用,MM患者的生存期已經(jīng)延長(zhǎng)為5-7年,有的生存10年以上。已可視為一種像糖尿病和高血壓一樣的慢性病。
MM是一種易發(fā)生于中老年人的惡性漿細(xì)胞病,患者可能因?yàn)檠韧?、骨痛、骨質(zhì)疏松或截癱等骨病就診于骨科;或因?yàn)榈鞍啄?、腎功能不全等就診于腎科;或因?yàn)榉磸?fù)肺炎等就診于呼吸科;或因?yàn)樨氀驮\于血液科;或因?yàn)楦鞣N原因就診于中醫(yī)科或理療科。幾乎每個(gè)MM患者均有一個(gè)曲折的就診歷程。
在與美國(guó)醫(yī)院骨髓瘤專(zhuān)家的交流中發(fā)現(xiàn),我國(guó)的MM患者來(lái)醫(yī)院就診時(shí),大部分已發(fā)展至該病的較晚階段,部分患者就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為截癱或尿毒癥,中國(guó)MM患者的晚期階段的高發(fā)病比例甚至讓美國(guó)專(zhuān)家難以置信。
事實(shí)上,這些患者在發(fā)展為有癥狀的MM而來(lái)醫(yī)院就診前,其血中的免疫球蛋白可能已經(jīng)出現(xiàn)了異常,不同程度表現(xiàn)為生化化驗(yàn)中的球蛋白總量升高,但無(wú)臨床表現(xiàn),這一階段稱(chēng)為意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥,英文縮寫(xiě)為MGUS。這些MGUS患者在經(jīng)歷了數(shù)年甚至20多年才發(fā)展為無(wú)癥狀多發(fā)性骨髓瘤,又稱(chēng)冒煙型骨髓瘤(SMM),進(jìn)而進(jìn)展為典型的癥狀性骨髓瘤。因此,MGUS又稱(chēng)為骨髓瘤的祖先階段,SMM為連接MGUS與MM的橋梁階段。我國(guó)關(guān)于MGUS及SMM這些骨髓瘤早期階段的研究幾乎為空白。為此,我們自2015年上半年開(kāi)始,用化驗(yàn)空腹靜脈血和24小時(shí)尿的方法啟動(dòng)了骨髓瘤的早期篩查工作。
此外,在臨床中發(fā)現(xiàn),MM的血清白蛋白和β2微球蛋白這2個(gè)指標(biāo)與骨髓瘤患者病情輕重和預(yù)后有關(guān),白蛋白越低、β2微球蛋白越高,生存期短,故預(yù)后越不好。此即MM的國(guó)際預(yù)后分期(ISS分期)。近幾年又發(fā)現(xiàn),血中乳酸脫氫酶升高和P53缺失等基因異常的患者病情進(jìn)展快且容易耐藥,預(yù)后不好,故國(guó)際骨髓瘤工作組已將此2項(xiàng)指標(biāo)納入了2015年新的修訂的MM國(guó)際預(yù)后分期中,即R-ISS分期。
在MM治療中,新的腫瘤靶向藥物在療效提高的同時(shí),對(duì)MM病情緩解的深度也提出了更高的要求。研究發(fā)現(xiàn),在MM患者出現(xiàn)癥狀就診時(shí),其體內(nèi)的微小殘留病(MRD)這一反應(yīng)體內(nèi)腫瘤負(fù)荷的量是109,患者經(jīng)治療達(dá)到完全緩解時(shí),其體內(nèi)的MRD仍有大量腫瘤殘留。經(jīng)繼續(xù)干細(xì)胞移植鞏固和隨后的維持等治療,達(dá)到MRD陰性時(shí),其MRD是102以下。研究發(fā)現(xiàn),MRD陰性患者較陽(yáng)性者,生存期長(zhǎng),預(yù)后好。因此,MM中微小殘留病的引入,對(duì)MM的療效和緩解深度提出了更高的要求。治療后使患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陰也成為以后患者更長(zhǎng)生存期的追求目標(biāo)。
此外,在我們化療打擊骨髓瘤腫瘤細(xì)胞的同時(shí),腫瘤細(xì)胞為了逃避打擊,也在不斷演變出新的腫瘤亞克隆,以新的偽裝躲避打擊。因此,設(shè)計(jì)出更多的新藥不斷消滅腫瘤早期或晚期的腫瘤亞克隆,避免其耐藥和逃逸,防止復(fù)發(fā),也會(huì)是以后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間里抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)和研究的更長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)。
因此,作為北京市多發(fā)性骨髓瘤醫(yī)療研究中心,我們剛剛結(jié)束的“B淋巴漿細(xì)胞腫瘤新進(jìn)展學(xué)習(xí)班”在骨髓瘤方面有3個(gè)亮點(diǎn):(一)關(guān)注骨髓瘤的早期階段,如我們已經(jīng)啟動(dòng)了MGUS和無(wú)癥狀骨髓瘤階段的早期篩查;(二)多學(xué)科聯(lián)合:骨科、腎科及血液科等科室的多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診及合作,才能使骨髓瘤患者早期診治;(三)骨髓瘤治療中微小殘留病的引入對(duì)骨髓瘤的緩解深度提出了更高要求,必將推動(dòng)骨髓瘤治療至更高水平,更長(zhǎng)地延長(zhǎng)骨髓瘤患者的生存期,造福患者及家屬。
同時(shí),也給廣大中老年朋友提個(gè)醒,如果體檢的生化或肝功能化驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)球蛋白高;或出現(xiàn)腰腿痛、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松;或尿中出現(xiàn)不明原因蛋白尿;或出現(xiàn)貧血,特別是上述表現(xiàn)疊加或合并出現(xiàn),應(yīng)想到骨髓瘤這個(gè)病,也去血液科就診,幫助明確下診斷,不要漏掉了多發(fā)性骨髓瘤——這個(gè)“隱形殺手”。
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