乙肝病毒對核苷(酸)類藥物產(chǎn)生耐藥的原因與患者的感染狀態(tài)、病毒復(fù)制水平及其抵抗力、藥物的選擇及患者治療的依從性等因素有關(guān)。處于免疫耐受期的乙肝病毒感染者絕大多數(shù)都是自幼感染，乙肝病毒在人們免疫功能還不能認(rèn)識它們時“乘虛而入”，與免疫系統(tǒng)“和平共處”。

在沒有免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用的情況下，深深隱藏在肝細(xì)胞核內(nèi)的乙肝病毒cccDNA很難清除，抗病毒藥物療效較差，容易發(fā)生耐藥。因此，目前對于肝功能正常，無明顯肝纖維化證據(jù)的免疫耐受期乙肝病毒感染者暫不建議治療，以免長期治療后的病毒耐藥。

在乙肝病毒復(fù)制中起重要作用的聚合酶是一種逆轉(zhuǎn)錄酶，缺乏校正能力，且錯配率較高，發(fā)生變異。病毒復(fù)制水平越高的患者藥物很難將它們“一網(wǎng)打盡”，沒有被藥物徹底抑制的病毒在藥物的“壓力”下更容易發(fā)生氨基酸配置錯誤，導(dǎo)致病毒耐藥性變異。免疫耐受期的乙肝病毒感染者的病毒復(fù)制水平往往較高，容易發(fā)生耐藥。

乙肝病毒的抵抗力與乙肝病毒的“準(zhǔn)種”相關(guān)。乙肝病毒也和人一樣，形態(tài)各異，“秉性”不同。醫(yī)生們把一些“長得”相似的病毒稱為一個“準(zhǔn)種”，其中一些“準(zhǔn)種”先天性就對藥物的抵抗力較強(qiáng)。醫(yī)生們的研究發(fā)現(xiàn)，這些抵抗力較強(qiáng)的病毒“準(zhǔn)種”在治療前就“預(yù)存”在感染者體內(nèi)。好在這樣的病毒“準(zhǔn)種”較少，不占“優(yōu)勢”，因此核苷(酸)類藥物治療對大多數(shù)病人是有效的。

但是，在長期藥物治療過程中，那些抵抗力較弱的病毒“準(zhǔn)種”被抑制住了，而少數(shù)抵抗力較強(qiáng)的病毒“準(zhǔn)種”不僅沒有被抑制住，反而因長期與藥物接觸，發(fā)生了變異，鍛煉得不怕藥物攻擊了，就成了“耐藥株”。醫(yī)生們的研究還發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者體內(nèi)“預(yù)存”的病毒“準(zhǔn)種”最復(fù)雜。所以，肝硬化患者也更容易發(fā)生耐藥。

醫(yī)生們把抗病毒藥物比喻成為乙肝病毒設(shè)置的“屏障”。盡管藥物不能清除乙肝病毒，但在這個“屏障”的阻礙下，病毒難以越過“屏障”復(fù)制后代。如果病毒發(fā)生了變異，“長了本事”，“跨越”過藥物“屏障”，即是發(fā)生了耐藥。因此，醫(yī)生們也把這種“屏障”稱為“耐藥基因屏障”。不同的核苷(酸)類藥物的“耐藥基因屏障”有高有低。

拉米夫定的“耐藥基因屏障”最低，病毒很容易“跨越”，耐藥的發(fā)生率較高。治療第1年，24%的患者發(fā)生耐藥，第4年的耐藥發(fā)生率高達(dá)67%，5年以后70%以上的患者都發(fā)生了耐藥。其次是替比夫定，治療2年的耐藥發(fā)生率與拉米夫定治療1年的耐藥率相差無幾，3年后其耐藥率緊緊追上拉米夫定。阿德福韋的耐藥率算中等的，在臨床試驗中5年的耐藥率大約29%。

但一些國產(chǎn)仿制品耐藥率可能高于原研產(chǎn)品。恩替卡韋和替諾福韋酯為乙肝病毒設(shè)置的“耐藥基因屏障”最高。這兩種藥物不僅對乙肝病毒有較強(qiáng)的抑制作用，而且很少發(fā)生耐藥。恩替卡韋對于核苷(酸)類藥物初治的患者，3年的耐藥發(fā)生率僅1.7%;替諾福韋酯在國外的臨床試驗中，8年未檢測出耐藥相關(guān)的病毒變異。因此，被醫(yī)生們稱為“高效/低耐藥”的藥物，在我國2015年版《乙肝指南》中被推薦為初治患者的首選藥物。

我們在治療的開始就應(yīng)該注意預(yù)防耐藥的發(fā)生，選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r機(jī)、高效/低耐藥的藥物，提高治療的依從性，定期監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)耐藥及時處理，這樣才能保證慢性乙型肝炎治療的成功。