丙型病毒性肝炎是哪些原因引起的？丙型病毒性肝炎的發(fā)病機制及原因

(一)發(fā)病原因

HCV是經(jīng)血源性傳播的一類肝炎病毒。1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術(shù)率先將(HCV)cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個人類病毒。HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結(jié)構(gòu)與黃病毒、瘟病毒近似。目前已確認HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒，直徑30～60nm。HCV基因組是一長的正鏈、單股RNA，長約9.5Kb。HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)。編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結(jié)構(gòu):含結(jié)構(gòu)蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據(jù)HCV的基因序列差異可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚無統(tǒng)一標準、統(tǒng)一方法。Okamoto將HCV分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個基因型，按其分型，大部分北美、歐洲HCV株屬Ⅰ型。日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我國據(jù)王宇報道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。

(二)發(fā)病機制

1.HCV感染的直接致病作用許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關(guān)。慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內(nèi)HCVRNA水平的相關(guān)性比其與血清HCVRNA水平的相關(guān)性更強。使用干擾素治療后，隨血清中HCVRNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結(jié)果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動有關(guān)。Groff等研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞HCV抗原的存在并不表示肝細胞內(nèi)一定存在。HCV顆粒，肝病炎癥活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關(guān)，而肝組織炎癥與肝細胞內(nèi)HCV病毒顆粒的存在相關(guān)，也說明HCV具有直接細胞致病作用。HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內(nèi)復制，引起肝細胞結(jié)構(gòu)和功能改變，或干擾肝細胞內(nèi)蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關(guān)，HCV無癥狀攜帶狀態(tài)的存在，似乎暗示HCV無直接致病作用。但最近報告絕大多數(shù)ALT持續(xù)正常的"慢性HCV攜帶者"肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關(guān)，說明無癥狀攜帶狀態(tài)較少見，并進一步支持HCV具有直接致病作用。

2.細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因丙型肝炎肝組織病理學的重要特征之一是匯管區(qū)淋巴細胞集聚，有時可形成淋巴濾泡，對比研究認為較乙型肝炎明顯，淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關(guān)。一些學者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞，其中許多有活動性表位(epitope)，顯示為激活狀態(tài)。電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸，提示它對肝細胞的毒性損傷。Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，細胞毒作用主要由T細胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應細胞僅限于非T淋巴細胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用。HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞，提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝內(nèi)T細胞能識別HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇，這種識別受HLA-I類限制，也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中起一定作用。另有研究表明，絕大多數(shù)慢性HCV感染者外周血和肝組織內(nèi)受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細胞對HCV核心抗原的反應與肝臟炎癥活動有關(guān)，TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關(guān)鍵作用。HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應，提示TH細胞能協(xié)助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。

HCVRNA的E1、E2/NS為高變區(qū)，在體內(nèi)很容易發(fā)生變異，并可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細胞就會再次識別新出現(xiàn)的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細胞，這就是HCVRNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴重的原因。也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用。

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征①非特異性免疫障礙，例如混合性冷凝球蛋白血癥、干燥綜合征和甲狀腺炎等;②血清中可檢出非特異性自身抗體，如類風濕因子、抗核抗體和抗平滑肌抗體;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽性]可出現(xiàn)抗-HCV陽性;④可出現(xiàn)抗-GOR;⑤肝臟組織學改變與自身免疫性肝病相似，故人們推測HCV感染的發(fā)病機制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關(guān)系，及其致病意義等均有待進一步研究。

4.細胞凋亡在丙型肝炎發(fā)病機制中的意義細胞凋亡是由細胞膜表面的Fas抗原所介導、Hiramats等證實Fas抗原在正常肝臟組織內(nèi)無表達而在HCV感染時，F(xiàn)as抗原多見于伴活動性病變的肝組織，特別是門匯區(qū)周圍。HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死及炎癥程度、肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關(guān)。說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一。

HCV感染的發(fā)病機制是復雜的，許多因素及其相互關(guān)系尚有待進一步研究和闡明。

與其他類型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改變，主要有以下幾點:①匯管區(qū)淋巴細胞團狀集聚和poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細胞變性，周圍有大量淋巴細胞浸潤)是其重要特征，具診斷價值。②早期病例可見血竇炎性細胞浸潤，但不波及竇周圍的肝細胞是其區(qū)別急性乙型肝炎的重要所在。③肝細胞壞死較輕，范圍比較局限，而且出現(xiàn)較晚。④竇周及肝細胞間隙纖維化較乙型肝炎更為明顯，并且出現(xiàn)較早，這可能是更易發(fā)展為肝硬化的原因之一。⑤肝細胞脂肪變性多見，脂肪空泡可為大泡性或小泡性。⑥肝細胞嗜酸性變呈片狀，出現(xiàn)于非炎性反應區(qū)。