克羅恩病不同時期該如何用藥?隨著對克羅恩病發(fā)病機制的深入研究，臨床治療方案也發(fā)生了新的轉(zhuǎn)變，從傳統(tǒng)的抗炎藥物選擇，逐步過度到使用免疫抑制劑和生物制劑等治療。
對克羅恩病的藥物治療決策原則上建立在疾病的進展程度(如活動期、緩解期;輕、中、重度)，病變累及范圍、合并癥(如瘺管、膿腫、腸管狹窄、梗阻、穿孔)，以及手術(shù)后藥物預(yù)防復(fù)發(fā)等。目的主要是控制臨床癥狀，誘導(dǎo)緩解，促使內(nèi)鏡下黏膜愈合，腸黏膜解剖組織學(xué)結(jié)構(gòu)恢復(fù)和功能恢復(fù)，延緩手術(shù)治療，避免腸道功能喪失、致殘和失去工作能力的風(fēng)險，長期堅持藥物維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)和致殘出現(xiàn)。
一、活動期治療
目前臨床上對活動期克羅恩病治療有上臺階和下臺階方案，其目的是快速誘導(dǎo)臨床癥狀緩解。常規(guī)上臺階治療優(yōu)點在于價格低廉，而缺點是療效差，誘發(fā)感染，疾病進展高風(fēng)險，不降低手術(shù)干預(yù)，誘發(fā)淋巴瘤，以及生物治療(如類克)延遲等。然而，在疾病早期采用下臺階治療優(yōu)點是高效，降低疾病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，提高黏膜愈合率，降低手術(shù)干預(yù)風(fēng)險或避免腸道致殘風(fēng)險，住院時間縮短，而缺點是可能誘發(fā)感染和費用高。
1.氨基水楊酸(5-ASA)/柳氮磺吡啶(SASP)：5-ASA治療活動性克羅恩病的效果仍有爭議，有報道4g/d有降低活動性腸道炎癥作用，但療效仍不肯定。英國胃腸病學(xué)會建議其療效是有限的，使用ASAP(4-6g/d)僅對輕度結(jié)腸病變的克羅恩病患者有一定效果，但歐洲克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎組織和美國胃腸病學(xué)院已不推薦使用。我們臨床觀察發(fā)現(xiàn)，5-ASA對部分活動性克羅恩病患者有效，仍需要隨機對照試驗研究。
2.抗生素：甲硝唑、環(huán)丙沙星或利福昔明對活動性克羅恩病病情緩解有效，尤其是克羅恩病繼發(fā)有感染(如膿腫形成、瘺管內(nèi)感染、貯袋炎)和腸內(nèi)細菌過度生長，并能促使肛周瘺管閉合。
但因長期使用引起胃腸道不適和其他副作用，許多患者不能長期堅持。
3.糖皮質(zhì)激素：可迅速控制活動性克羅恩病病情緩解，普通糖皮質(zhì)激素(如氫化考的松、強的松、甲強龍)比布地奈德更有效地誘導(dǎo)中-重度小腸型或結(jié)腸型克羅恩病癥狀緩解，但其相關(guān)副作用多(如感染、血脂增高、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松)。強的松一般采用開始劑量為40mg/d，連續(xù)2-3周，然后減量5mg/周，直至停用。若強的松無效或不應(yīng)答，或治療過程中復(fù)發(fā)，考慮升級治療(包括免疫抑制劑、類克、外科手術(shù))。
4.免疫抑制劑：對于活動性克羅恩病患者，若出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴或者無效，則考慮使用環(huán)磷酰胺(MTX，15-25mg/wk，im)可有效控制活動期克羅恩病患者病情，并能預(yù)防緩解期復(fù)發(fā)。應(yīng)注意消化道(惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、口角炎)，骨髓抑制、肝功能損傷、頭疼、骨骼疼痛和肺炎等副作用，建議每4周復(fù)查血常規(guī)、肝功能。
若出現(xiàn)白細胞降低，立即補充葉酸。MTX有致畸效應(yīng)，懷孕期間忌用。硫唑嘌呤(AZA)和6-巰基鳥嘌呤(6-MP)因起效慢，不推薦單獨用于活動性克羅恩病患者誘導(dǎo)病情緩解，但常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于提高療效。另外，有報道使用他克莫司對活動性克羅恩病有一定療效，而環(huán)孢霉素對活動性克羅恩病患者均無效，不建議使用。
5.生物制劑：近年來臨床上使用類克治療可有效治療活動性克羅恩病，誘導(dǎo)病情緩解，促使瘺管愈合。對于瘺管合并有膿腫形成，一定要在徹底引流(經(jīng)MRI檢查確診，并與肛腸外科醫(yī)生密切合作)，在有效抗生素使用下，可考慮使用類克治療。目前大多學(xué)著認為在腸道出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)破壞前盡早采取有效干預(yù)，一般2年病史內(nèi)使用類克治療，收益最大，聯(lián)合類克+AZA比單用效果更好。
總之，(1)對于早期活動性克羅恩病病變，若無腸損傷致殘風(fēng)險(<2年病史，無使用免疫抑制劑或類克治療，無腸管狹窄、瘺管、膿腫，穿孔等腸道嚴重破壞)，可以使用糖皮質(zhì)激素治療，待癥狀緩解后使用免疫抑制劑維持治療;或使用肌注MTX治療;或者使用類克或聯(lián)合AZA治療。(2)對于早期活動性病變合并有腸損傷致殘風(fēng)險可能(<40歲、病變累及小腸和結(jié)腸范圍廣，肛周和/或直腸病變，腸道深潰瘍，待手術(shù)切除，狹窄和/或穿孔可能)，直接選擇類克聯(lián)合AZA治療，若治療失敗則選擇手術(shù)治療。(3)對于早期活動性病變，合并有嚴重高風(fēng)險致殘病變，如腸管狹窄、梗阻、穿孔、癌變、膿腫(大，有明顯感染征象)、內(nèi)科藥物無效、瘺管長期不愈合(藥物無效)、嚴重影響生活質(zhì)量(營養(yǎng)差、免疫抑制、免疫抑制劑嚴重副作用)，建議手術(shù)治療。
二、緩解期治療
為了預(yù)防緩解期病情復(fù)發(fā)，生活上要戒煙，同時避免過多肉類高脂肪食物，提倡更多維生素和水果。
1.近年來大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)5-ASA藥物對緩解期維持療效不肯定，不主張推薦使用。
2.抗生素(如甲硝唑)對緩解期患者病情有一定效果，但因長期使用出現(xiàn)胃腸道等副作用，影響長期使用。
3.糖皮質(zhì)激素(包括布地奈德)亦因誘發(fā)多種副作用不推薦維持期治療。
4.對于克羅恩病病情緩解后，大多學(xué)者提倡使用足量AZA或6-MP進行維持期治療，注意定期檢測骨髓造血功能、肝腎功能損傷，誘發(fā)淋巴瘤、以及誘發(fā)感染等并發(fā)癥，一般可以持續(xù)3-5年。對于不耐受AZA和6-MP患者，建議使用MTX(15mg/wk，im)。類克對維持治療亦顯示有良好療效，聯(lián)合AZA或6-MP可提高臨床療效，并能維持瘺管閉合狀態(tài)，預(yù)防瘺管復(fù)發(fā)。
三、術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療
1.克羅恩病術(shù)后復(fù)發(fā)是指手術(shù)切除病變腸管后，腸黏膜炎癥再次發(fā)生。對于克羅恩病患者接受手術(shù)治療后應(yīng)采取預(yù)防復(fù)發(fā)和臨床治療兩個部分，前者是指對術(shù)后采取一系列生活調(diào)理和必要的藥物干預(yù)來預(yù)防腸黏膜炎癥出現(xiàn)，目的是避免或延緩炎癥復(fù)發(fā);后者是指術(shù)后臨床癥狀或內(nèi)鏡下黏膜炎癥復(fù)發(fā)采取必要的藥物治療。
2.目前仍無標準化術(shù)后預(yù)防和臨床治療方案，生活上應(yīng)立即戒煙。
3.對于首次手術(shù)治療者，若僅為腸管病變、無吸煙的低危患者，術(shù)后無需要任何治療，6-12月復(fù)查結(jié)腸鏡，若未發(fā)現(xiàn)炎癥復(fù)發(fā)，每年內(nèi)鏡檢查隨訪，不需治療。對于有吸煙史、合并腸穿孔、病變累及回腸和結(jié)腸、切除范圍>10cm的高危患者，盡管5-ASA在循證醫(yī)學(xué)上對預(yù)防復(fù)發(fā)的證據(jù)有爭議，仍推薦使用5-ASA(2g/d)作預(yù)防性治療，6-12月后復(fù)查結(jié)腸鏡，若未見炎癥復(fù)發(fā)，每年內(nèi)鏡檢查隨訪，不需治療;若發(fā)現(xiàn)腸黏膜炎癥復(fù)發(fā)，則改為口服足量的AZA或6-MP長期維持治療，每年結(jié)腸鏡隨訪。
4.對于再次手術(shù)治療患者，使用AZA或者6-MP治療，6-12月復(fù)發(fā)結(jié)腸鏡檢查，若無復(fù)發(fā)，繼續(xù)維持治療，每年結(jié)腸鏡隨訪;若內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，則采用類克治療，若仍無效則建議手術(shù)治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)激素、益生菌對術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防無效。盡管報道術(shù)后連續(xù)使用抗生素，如甲硝唑或奧硝唑，對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)有一定效果，但長期使用出現(xiàn)嚴重消化道等副作用，長期使用受限。
四、特殊情況下治療
1.瘺管：臨床觀察發(fā)現(xiàn)類克對瘺管的閉合有較好的療效，可以促使瘺管愈合，維持瘺管閉合狀態(tài)，并能夠預(yù)防瘺管復(fù)發(fā)。抗生素(如甲硝唑、環(huán)丙沙星)對改善瘺管引起的癥狀有幫助作用，尤其是肛周瘺管合并膿腫感染，但不能促使瘺管愈合。因長期使用抗生素會引起副作用，致使不能久用。另外，嘌呤類藥物對瘺管愈合有一定的促進作用。有報道使用他克莫司對肛周瘺管愈合有效，但仍需進一步臨床對照研究。若內(nèi)科治療效果無效，則需外科治療。
2.腸外并發(fā)癥：關(guān)節(jié)炎和骨結(jié)節(jié)痛可以使用對乙酰氨基酚、SASP、5-ASA、COX2抑制劑塞來昔布、糖皮質(zhì)激素、MTX、NSAID、類克治療。若出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，可以使用鈣劑、VitD和糖皮質(zhì)激素治療。
皮膚病變(如結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病等)可以使用糖皮質(zhì)激素、AZA或他克莫司治療，若無效可改用類克治療。若出現(xiàn)上鞏膜炎、結(jié)膜炎、虹膜炎、或葡萄膜炎，建議使用糖皮質(zhì)激素治療(局部或靜脈)，可成功阻止失明和角膜穿孔，若無效改用類克治療。熊去氧膽酸對合并的原發(fā)性硬化性膽管炎、膽囊炎有一定效果，可以改善肝功能損傷，降低結(jié)腸癌發(fā)生。
3.孕婦：在活動期病變時，孕婦服用藥物對胎兒的生長發(fā)育有明顯影響，提倡在克羅恩病病情緩解后懷孕。一般地，5-ASA對懷孕期間和哺乳期胎兒的生長是安全的，而SASP可引起新生兒溶血，以及葉酸吸收障礙，應(yīng)慎用。
甲硝唑和環(huán)丙沙星對胎兒發(fā)育影響不大，但四環(huán)素和磺胺類藥物應(yīng)禁用。糖皮質(zhì)激素類藥物對孕婦一般是安全的，但有小部分可通過胎盤進入胎兒體內(nèi)或進入乳汁內(nèi)，可能會影響胎兒發(fā)育免疫抑制劑(AZA、6-MP、CsA)可能會引起早產(chǎn)、先天性缺陷，應(yīng)慎用。相反，MTX有致畸作用，應(yīng)忌用。近期歐美臨床觀察發(fā)現(xiàn)懷孕期間使用類克治療一般是安全的，致畸、死胎和早產(chǎn)發(fā)生率沒有明顯變化。
