慢性乙型肝炎現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

　　慢性乙型肝炎現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

　　病毒性乙型肝炎的流行病學(xué)

　　乙型病毒性肝炎簡(jiǎn)稱乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus，簡(jiǎn)稱HBV)引起，以肝臟損害為主并可引起多器官損害的，主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚黏膜及性接觸傳播，具有慢性攜帶狀態(tài)的傳染病，病毒持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性乙肝感染。臨床表現(xiàn)多樣化，包括急性、慢性、淤膽型和重癥型肝炎，容易發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，少數(shù)病例可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝細(xì)胞癌。本病在我國(guó)乃至全世界廣泛流行，是當(dāng)前危害人民健康最嚴(yán)重的傳染病。我國(guó)人群感染率約50%，全國(guó)1～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，每年因乙肝病間接死亡者達(dá)30～50萬(wàn)人之多。

　　病毒性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制

　　乙型肝炎病毒感染肝細(xì)胞并在其中復(fù)制，病毒本身并無(wú)直接的細(xì)胞毒性作用，乙型肝炎的肝細(xì)胞損傷主要是通過(guò)機(jī)體一系列免疫應(yīng)答誘發(fā)肝臟的免疫病理?yè)p傷，其中以細(xì)胞免疫為主，乙肝病毒侵入人體后，脫去包膜，穿入肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，部分雙鏈環(huán)狀HBV-DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核內(nèi)，在宿主酶、RNA聚合酶、HBV-DNA逆轉(zhuǎn)錄酶、HBV-DNA聚合酶的作用下裝配成完整的HBV，釋放至肝細(xì)胞外，cccDNA半衰期長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除，從而導(dǎo)致乙肝慢性化，病毒持續(xù)在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，使肝細(xì)胞不斷受到免疫損傷，造成肝功能的損害。也有學(xué)者認(rèn)為，乙肝病毒的持續(xù)存在有多種機(jī)制：如病毒因子引起的先天性免疫低下、 變異病毒的免疫逃避、 T細(xì)胞發(fā)生功能障礙以及T細(xì)胞受到抑制。

　　西醫(yī)治療

　　目前西醫(yī)治療慢性乙型肝炎主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療。其中抗病毒藥物主要有干擾素類和核苷酸類，如α干擾素、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等。下面主要討論幾種用于慢性乙型肝炎的抗病毒藥物。

　　α干擾素

　　干擾素其主要作用機(jī)制是與細(xì)胞膜接觸并在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種特殊蛋白質(zhì)即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒DNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖;干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)作用，它可以增加效應(yīng)細(xì)胞組織相容抗原-1(HLA-1)的表達(dá)，這些抗原對(duì)殺傷性T細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞是十分重要。但由于干擾素適應(yīng)證有限，不良反應(yīng)明顯，需要注射給藥，且價(jià)格較貴，限制了該藥的推廣使用，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱及流感樣綜合征，還有體重減輕、脫發(fā)、情緒激動(dòng)，骨髓抑制致血細(xì)胞、血小板減少，輕度貧血，偶可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，亦有產(chǎn)生干擾素抗體者。

　　拉米夫定

　　拉米夫定是一個(gè)抑制病毒DNA合成的雙脫氧核苷類藥物。其作用位點(diǎn)在HBV-DNA聚合酶，通過(guò)與三磷酸脫氧胞苷(dCTP)競(jìng)爭(zhēng)整合人HBV-DNA鏈，導(dǎo)致DNA鏈合成的終止，從而發(fā)揮抑制病毒作用。它的優(yōu)點(diǎn)是口服有效，價(jià)格低廉，安全性高，耐受性好，可廣泛應(yīng)用于各種與HBV相關(guān)的肝臟疾病并可明顯抑制乙肝病毒的復(fù)制，但無(wú)法從根本上清除乙肝病毒，且長(zhǎng)期應(yīng)用易產(chǎn)生病毒變異、發(fā)生耐藥和停藥反跳等問(wèn)題。

　　阿德福韋酯

　　阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽，后者通過(guò)兩種方式抑制 HBVDNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止，可明顯抑制HBV-DNA復(fù)制。但該藥停藥后易出現(xiàn)反跳，而且長(zhǎng)期口服本藥有一定的腎毒性，主要是血清肌酐升高和血磷的下降，故應(yīng)用阿德福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷。

　　恩替卡韋

　　恩替卡韋是一種鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，它分子內(nèi)的三磷酸鹽成分能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制，用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍、血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高的慢性乙型肝炎感染。但核苷類抗病毒藥物在臨床應(yīng)用中普遍存在三大問(wèn)題：一是無(wú)明確停藥指征，患者停藥后病毒極易反跳;二是長(zhǎng)期應(yīng)用患者易出現(xiàn)耐藥;三是長(zhǎng)期應(yīng)用易致乙肝病毒發(fā)生變異。